血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）是罕见的间叶源性肿瘤捷元网，具有异质性生物学行为，其分子特征为TSC2基因失活驱动哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路激活。本文报告一例典型病例：一名 63 岁女性患者，罹患转移性高级别PEComa，携带TSC2基因突变（变异丰度 68.57%），且肿瘤突变负荷升高（19.7 muts/Mb），表现为腹膜癌病和肺转移。经多学科评估后予以依维莫司治疗，在 4.5 个月内实现经影像学确认的部分缓解，并获得持续临床获益。该结果证实了mTOR抑制剂在TSC2突变PEComas中的疗效，同时强调了分子检测在间叶源性肿瘤管理中的必要性。显著的突变负荷提示潜在的免疫治疗敏感性，为未来的联合治疗策略提供了依据。这些发现强调了分子指导的精准治疗策略在罕见恶性肿瘤中的应用，并需系统探索mTOR驱动型肿瘤的治疗顺序及耐药机制。
背 景
血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）是一类罕见的间叶源性肿瘤，其特征为共表达黑素细胞和平滑肌标志物，包括HMB45、MelanA和SMA。这些肿瘤表现出广泛的临床谱，从良性病变到具有转移潜能的侵袭性恶性肿瘤不等，最常累及腹部、腹膜后和肺。尽管手术切除仍是局限性疾病的主要治疗手段，但晚期或转移性PEComas由于对传统化疗耐药且缺乏标准化治疗方案，带来了重大治疗挑战。
展开剩余91%PEComas的分子发病机制已日益阐明，在 60%-80% 的病例中发现了TSC1或TSC2基因的失活突变。这些突变破坏TSC1/TSC2复合体，导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）通路持续性激活，进而驱动不受控制的细胞增殖和存活。这一机制见解推动了mTOR抑制剂（如依维莫司和西罗莫司）成为晚期PEComas靶向治疗的相关研究。早期临床研究，包括Wagner等人开展的具有里程碑意义的注册试验AMPECT——该试验显示nab-西罗莫司在晚期恶性PEComa中的客观缓解率（ORR）为 39%，并使其获得FDA批准——支持mTOR抑制的应用。
尽管取得了这些进展，但在预测肿瘤行为和优化序贯治疗方面仍存在挑战。新兴数据表明，共突变（如KRAS突变）和肿瘤微环境特征可能影响治疗反应。本文报告一例诊断复杂的转移性PEComa病例，该病例携带TSC2和KRAS共突变，对依维莫司获得部分缓解。该病例强化了mTOR抑制剂在分子选择患者中的治疗潜力，并强调了对罕见肉瘤进行全面分子检测的必要性。
病 例
患者女，63 岁，因进行性腹胀 6 个月、腹痛 2 周就诊于北京大学人民医院。体格检查示腹胀，未闻及肠鸣音，未见蠕动波。腹壁柔软，无压痛及反跳痛。脐下可触及一巨大肿块，肝区叩诊浊音存在，移动性浊音未引出。肠鸣音减弱，频率约 1 次/分钟。实验室检查示糖类抗原125（CA125）升高，为 70.8 U/mL；乳酸脱氢酶（LDH）升高，为 556 U/L。胸部增强计算机断层扫描（CT）示双肺多发大小不等结节影，最大者位于右下肺前基底段，大小约 63×53 mm（图1A）。腹部及盆腔增强CT示多发大小不等软组织肿块及腹膜后多发肿大淋巴结（图1B）。上述影像学表现提示为恶性肿瘤伴腹膜癌病及肺转移。鉴于血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）具有明确的子宫起源倾向，遂采集针对性妇科病史并对盆腔影像学进行专门重新评估。患者明确否认既往有任何妇科症状史，包括异常子宫出血、月经过多或绝经后出血。对作为全面转移评估一部分所进行的盆腔CT影像进行回顾性分析，证实无子宫肿块、子宫内膜异常或附件病变。所记录的软组织肿块及淋巴结肿大均位于腹膜后。
▲图1 PEcoma患者的诊断和治疗反应
对肺结节行CT引导下活检，确诊为间质源性恶性肿瘤。组织病理学检查显示肿瘤由梭形细胞和上皮样细胞构成，细胞多形性显著。易见大量核分裂象（平均每10个高倍视野 8-10 个）。值得注意的是，免疫组织化学显示上皮样肿瘤细胞内存在强弥漫性核p53过表达（>70% 的细胞）。这种异常过表达模式高度提示存在潜在的TP53基因突变。这种突变型p53表达模式的存在，尤其是与以上皮样形态为主相关时，是血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）中公认的不良预后因素，与显著更高的侵袭性临床行为风险相关，包括局部复发、转移和疾病相关死亡[13]。免疫组织化学分析还显示波形蛋白（Vimentin）、HMB45、黑色素A（MelanA）、TFE3、P16和BRG1等标志物阳性，Ki-67增殖指数为 50%，细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）部分阳性。结蛋白（Desmin）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、S-100蛋白（S-100）、鼠双微体2（MDM2）、细胞角蛋白7（CK7）、细胞角蛋白20（CK20）、甲状腺转录因子1（TTF1）、配对盒基因8（PAX8）、类固醇生成因子1（SF1）、β-人绒毛膜促性腺激素（beta-HCG）和p40蛋白（p40）等标志物阴性（图2A）。对腹部及盆腔肿块行超声引导下活检，亦提示为间质源性恶性肿瘤。免疫组织化学染色显示平滑肌肌动蛋白（SMA）、HMB45、黑色素A（MelanA）、P16和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）阳性，Ki-67指数为80%，鼠双微体2（MDM2）孤立阳性。肿瘤的S-100蛋白（S-100）、CD34蛋白（CD34）、CD117蛋白（CD117）、DOG-1蛋白（DOG-1）和黏蛋白4（MUC4）等标志物阴性（图2B）。为制定个性化治疗方案，患者接受了下一代测序（NGS）分子检测。结果显示存在KRAS基因突变（35.48%，II类变异）和TSC2基因突变（68.57%，III类变异）。肿瘤比例评分（TPS）为 5%，综合阳性评分（CPS）为 10%。肿瘤突变负荷（TMB）为 19.7 mut/Mb。错配修复（MMR）基因未检测到突变，人类白细胞抗原（HLA）存在杂合性缺失。肿瘤为微卫星稳定型（MSS）。经多学科讨论后，确诊为血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）。由于存在多发转移且肿瘤体积较大，无法进行根治性手术干预，故建议行姑息性全身治疗。
▲图2 HE染色和免疫组织化学结果捷元网
由于多灶性腹膜/肺受累，手术切除被认为不可行。根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南，推荐一线使用依维莫司。患者开始口服依维莫司，剂量为 5 mg，每日两次。该治疗方案维持了五个月。随访CT扫描显示部分缓解，肺部病灶缩小 57.6%，腹部/盆腔病灶缩小 29.1%（图1A-B）。肿瘤标志物CA125水平保持相对稳定，与基线水平相比无显著变化。在整个治疗期间，患者腹胀和腹痛症状显著改善，未报告新的不良症状。
讨 论
血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）是mTOR驱动肿瘤发生的范例，其生物学复杂性由分子改变与肿瘤微环境动态变化的相互作用所强调。本文报道的转移性TSC2/KRAS共突变PEComa对依维莫司部分缓解的病例，为三个关键领域提供了关键见解：mTOR依赖性的机制基础、遗传异质性的生物学意义，以及晚期疾病的治疗挑战。
分子驱动因素和靶向治疗
TSC1/2失活与mTOR过度激活之间机制联系的发现，显著推动了血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）的管理。TSC复合体通过水解Rheb-GTP充当mTORC1的关键负调控因子，其缺失导致蛋白质合成失调和不受控制的细胞增殖（图3）。本病例中检出的TSC2突变（变异丰度 68.57%）与基因组研究结果一致，后者显示 60%-80% 的恶性PEComas存在TSC1/2变异，且这些改变与对mTOR抑制剂敏感性增加相关。关键的EXIST-2试验——该试验在TSC相关血管平滑肌脂肪瘤（一种PEComa家族肿瘤）中评估了依维莫司——确立了mTOR抑制的临床依据，报告了显著的缓解率（42% vs. 0%）和延长的无进展生存期（风险比=0.08，P<0.0001）。在此基础上扩展，来自更大规模PEComa队列的真实世界证据进一步证实了mTOR抑制的疗效。Sanfilippo等人记录到，在接受mTOR抑制剂（西罗莫司/依维莫司）治疗的晚期PEComa患者中，客观缓解率为 41%，疾病稳定率为 36%，进一步验证了其在不同原发部位的治疗作用。同样，Dickson等人报告，80% 接受mTOR抑制剂治疗的恶性PEComa患者获得持续临床获益。尽管基于AMPECT试验（客观缓解率：39%，中位缓解持续时间：10.6 个月），纳米白蛋白结合型西罗莫司已获FDA批准用于恶性PEComa，但本病例选择依维莫司的原因如下：①在TSC驱动疾病中具有全球可及性和丰富的真实世界安全性数据；②机构处方支持；③纳米白蛋白结合型西罗莫司在KRAS共突变肿瘤中的疗效存在不确定性。然而，新兴证据表明分子异质性可能影响预后。Argani等人注意到，与传统亚型相比，TFE3重排PEComas对mTOR抑制剂的缓解较差，这强调了本病例中TFE3阴性/TSC2突变表型的相关性。
▲图3 TSC1/2-mTOR信号通路示意图
本文病例在 4.5 个月内表现出比预期更显著的肿瘤缩小（肺部 57.6%，腹部盆腔 29.1%）。这与TSC2突变肿瘤高反应性的报道一致，例如Testa等人的研究显示，TSC2失活的PEComas对mTOR抑制剂的消退比TSC1变异肿瘤更深。这种部分缓解可能与升高的肿瘤突变负荷（19.7 muts/Mb）相关，因为新兴证据表明，高突变肿瘤由于错误折叠蛋白引起的蛋白毒性应激而表现出更高的mTOR依赖性。尽管肿瘤突变负荷传统上与免疫治疗反应相关，但其在预测mTOR抑制剂疗效中的潜在作用仍需进一步前瞻性验证，尤其是鉴于微卫星稳定状态和低PD-L1表达（综合阳性评分 10）。
KRAS G12D突变（变异丰度 35.48%）的共现增加了该病例的生物学复杂性。尽管KRAS突变在PEComas中罕见，但它们可能通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和mTOR通路之间的交叉对话影响治疗结果。临床前模型表明，KRAS驱动的ERK活化可磷酸化TSC2并使其不稳定，矛盾地抑制mTORC1活性，同时激活PI3K/AKT信号通路。这种双重调节作用可能解释了此处观察到的对依维莫司的持续敏感性，同时也引发了对潜在耐药性的担忧，因为已知KRAS突变肿瘤表现出mTOR靶向治疗的耐久性降低。重要的是，如近期指南所推荐，纵向循环肿瘤DNA（ctDNA）监测可能实现耐药克隆的早期检测，并指导及时的治疗调整。
遗传异质性及临床特征
血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）表现出显著的遗传异质性，不仅限于TSC1/2基因改变。Agaram等人报道了复发性TP53突变（63%）以及涉及TFE3（23%）和RAD51B（8%）的染色质重排事件，这些共同构成了此类肿瘤所观察到的临床行为谱的基础，从惰性病变到侵袭性转移性疾病不等。本例中观察到的升高的Ki-67增殖指数（80%）和快速进展，与将TSC2缺失与有丝分裂活性增加及转移倾向相关联的基因组学证据一致。此外，KRAS和TSC2突变的共现挑战了传统诊断框架。尽管PEComas在组织学上通过黑素细胞标志物（HMB45/MelanA）和平滑肌标志物（SMA）定义，但分子谱分析已成为鉴别诊断不可或缺的手段，尤其是在具有非典型免疫组织化学特征或异常转移模式的肿瘤中。
值得注意的是，尽管本病例免疫组织化学分析显示TFE3阳性，但全面分子谱分析未检测到TFE3基因融合。这种不一致强调了一个关键诊断细节：仅凭TFE3免疫染色并非TFE3重排PEComa的特异性诊断依据。在传统PEComas和其他间叶源性肿瘤中，可能因非融合相关机制（包括mTOR通路过度激活或表观遗传失调）出现非特异性胞质或弱阳性核TFE3反应。在此背景下，通过分子分析明确排除TFE3重排，结合致病性TSC2突变的存在、黑素细胞标志物（HMB45/MelanA）和平滑肌标志物（SMA）的共表达以及TFE3融合转录本的缺失，有力支持将其归类为传统PEComa而非TFE3重排变异型。这种区分具有临床意义，因为TFE3重排肿瘤可能表现出独特的转移模式和不同的治疗反应。
免疫组化陷阱及鉴别诊断
本例的免疫组织化学值得就潜在的鉴别诊断进行专门讨论。腹部肿块的局灶性CDK4阳性和腹膜后病变的孤立性MDM2过表达，理论上可能引发对去分化脂肪肉瘤（DDLPS）的考虑，尤其是鉴于CDK4/MDM2共扩增是DDLPS的特征性标志。然而，三个关键的临床病理和分子特征明确排除了这一鉴别诊断：①下一代测序（NGS）显示致病性TSC2突变（变异丰度 68.57%），这是血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）的基因组特征，但在DDLPS中不存在。DDLPS反而以MDM2扩增（12q14-15）为特征，而这在NGS检测中未发现；②原发和转移灶均显示黑素细胞标志物（HMB45、MelanA）和平滑肌肌动蛋白（SMA）的强弥漫性共表达。DDLPS缺乏这种免疫表型，通常表现为黑素细胞标志物阴性且SMA表达不一；③肺结节通过免疫组织化学明确为MDM2阴性，与DDLPS不符。CDK4表达为局灶性（非弥漫性），且未伴随MDM2扩增——这使其对DDLPS的特异性无效。异常CDK4表达在 15–20% 的肉瘤中被发现，包括PEComas，通常反映细胞周期失调而非12q扩增。这种整合诊断方法——优先考虑TSC2突变状态、谱系特异性免疫组织化学以及对“软组织肉瘤”标志物的严格解读——有力证实了PEComa的诊断，并将DDLPS排除在外。
未满足的需求和未来方向
尽管治疗取得进展，但血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）的管理仍面临重大临床挑战，原因是复发率高且难治性疾病的治疗选择有限。尽管手术切除对局限性肿瘤仍具有治愈性，但在本文的转移性病例中往往不可行。传统化疗疗效有限，以多柔比星为基础的方案客观缓解率（ORR）较低（13–20%）。靶向联合治疗是规避耐药机制的有前景方法：①mTORC1/2双重抑制剂（如沙帕色替[sapanisertib]）在依维莫司难治性晚期实体瘤中显示出 23% 的临床获益率，提示全面的mTOR通路抑制可能改善治疗结局；②MEK抑制剂（如曲美替尼）通过阻断PD-1/PD-L1介导的生存通路，在KRAS突变模型中显示出临床前疗效，为生物学合理的联合策略提供了依据；③自噬抑制剂（如羟氯喹）在I/II期试验中与依维莫司协同作用，疾病控制率（DCR）达 67%，其中 45% 的DCR患者无进展生存期超过 6 个月。
本病例强调了整合实时分子监测的适应性试验设计的迫切需求。在 4.5 个月时观察到的持久缓解提示可能获得持续临床获益；然而，对于初始缓解后的治疗持续时间或辅助治疗，缺乏共识指南仍是主要障碍。患者来源类器官（PDOs）等新兴技术在推进个性化治疗方面具有巨大潜力。近期研究表明，基于PDO的药物敏感性检测能以高预测准确性预测临床反应，从而优化实体瘤的定制联合治疗。此外，尽管患者表现出良好的早期治疗反应，但随访时间短（5 个月）无法评估长期结局。因此，研究人员将在持续依维莫司治疗下对患者保持密切监测，包括定期监测肿瘤状态、耐药性出现及潜在严重并发症。若出现耐药，将考虑转换为mTORC1/2双重抑制剂治疗。
结 论
本病例体现了分子指导治疗在血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）管理中的范式转变潜力。尽管依维莫司仍是全身治疗的治疗基石，但整合纵向基因组监测和适应性试验框架对于对抗不断演变的耐药机制至关重要。本文在一名临床有反应的患者中发现升高的肿瘤突变负荷（TMB），为在该恶性肿瘤中扩大生物标志物发现工作提供了有力依据。多学科协作（包括分子病理学、临床肿瘤学和转化研究）对于完善治疗方案和改善这些罕见肿瘤的预后最终至关重要。
参考文献：
Suo X, Dong R捷元网, Zhang L, Zhang X, Li X, Xiao M. TSC2-mutated perivascular epithelioid cell tumor with partial response to mTOR inhibition: a case report and literature review. Discov Oncol. 2025 Jul 30;16(1):1447. doi: 10.1007/s12672-025-03270-z. PMID: 40739411; PMCID: PMC12311069.
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